Моноклональные антитела при лечении колита

Биологическая терапия при воспалительных заболеваниях кишечника у детей. Опыт применения и неврологические нарушения

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра № 3, 2020

Э.И. Алиева, д-р мед. наук, заведующий 2 педиатрическим отделением, Детский клинический многопрофильный центр Московской области; О.А. Горячева, канд. мед. наук, Т.Ф. Мухина, Л.В. Глазунова, А.А. Метелина, ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы

Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, биологическая терапия, инфликсимаб, адалимумаб, нейропатии
Keywords: inflammatory bowel diseases, Crohn’s disease, ulcerative colitis, biological therapy, infliximab, adalimumab, neuropathies
Резюме. В статье раскрыты представления о термине «воспалительные заболевания кишечника», рассмотрены основные понятия и клинические проявления язвенного колита и болезни Крона, критерии диагностики и лечения, а также основные биологические препараты осложнения, связанные с их применением, в первую очередь неврологические. Представлены собственные результаты лечения детей биологическими препаратами.
Summary. The article reveals the concept of the term inflammatory bowel diseases, gives the basic concepts and clinical manifestations of ulcerative colitis and Crohn’s disease, the criteria for diagnosis and treatment. The main biological drugs and their side effects and primarily neurological complications are discussed. We present our own data on the treatment of children with biological medicines.

Термин «воспалительные заболевания кишечника» (ВЗК) объединяет два хронических заболевания, протекающих с поражением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): язвенный колит и болезнь Крона.

Причины возникновения ВЗК до настоящего времени полностью не изучены. Попытки связать развитие заболевания с каким-либо одним причинным фактором, например, бактериальным или вирусным поражением, генетической предрасположенностью, аллергической или стрессовой реакцией, оказались безуспешными.

Частота язвенного колита в России составляет 20 случаев на 100 тыс. жителей (из них около 10% составляют дети), а болезни Крона – 3,5 случая на 100 тыс. (20-25% – дети). Реальная частота ВЗК намного выше, так как диагностика этих заболеваний представляет определенные сложности: у 35% детей поражается не только ЖКТ, но и другие органы (суставы, кожа, глаза, печень и др.), и внекишечные проявления могут преобладать среди симптомов болезни. Большинство детей с ВЗК – это подростки (средний возраст 10-12 лет). Реже заболевание встречается у детей младше 7 лет, а случаи заболевания детей до 1 года единичны.

Особенности течения ВЗК у детей:

Язвенный колит (ЯК) – хроническое рецидивирующее воспалительное заболевание толстой кишки с распространением поражения от прямой кишки в проксимальном направлении.

Определение степени активности воспалительного процесса и его локализации в первую очередь необходимо для выбора оптимальной схемы лечения язвенного колита (ЯК). По данным научной литературы, при ЯК воспалительный процесс в 54% случаев локализуется в прямой и сигмовидной кишке, в 28% отмечается левостороннее поражение толстой кишки, у 18% больных встречается панколит. У детей раннего возраста (до 3 лет) преимущественно поражаются правосторонние отделы толстой кишки.

Степень активности ЯК определяется по клинической картине и лабораторным показателям. Наиболее яркие клинические проявления – диарея, наличие крови в стуле, интенсивные боли в животе, потеря массы тела, повышение температуры. Лабораторные признаки ЯК включают изменение уровня гемоглобина, альбумина, повышение скорости оседания эритроцитов. В настоящее время выделяют 3 степени активности ЯК: легкую, среднюю и тяжелую (табл. 1) [7].

Таблица 1. Степени активности неспецифического язвенного колита у детей

Показатели Степени активности
Легкая Средняя Тяжелая
Частота стула 10 раз в сутки
Кровь в стуле Редко Периодически Постоянно
Выраженность болей в животе Легкая Средняя Высокая
Потеря массы тела Нет 1 кг
Температура Нет Нет Выше 37,5°С
Гемоглобин Норма >90 г/л 30 мм/ч
Альбумин Норма >30 г/л Клиническая симптоматика может существенно различаться в зависимости от объема и локализации поражения.

при проктите, проктосигмоидите:

При левостороннем колите, тотальном колите:

Консервативное лечение ЯК у детей включает:

Лечение ЯК у детей должно быть комплексным, обязательно с тщательным соблюдением режима дня и питания [8].

Болезнь Крона (БК) – хроническое заболевание, для которого характерно неспецифическое гранулематозное трансмуральное воспаление с сегментарным поражением любого отдела ЖКТ и возможным формированием стеноза пораженных участков, свищей, стриктур.

Симптомы БК со стороны ЖКТ:

Аутоиммунные проявления, связанные с активностью заболевания:

Аутоиммунные проявленя БК, не связанные с активностью заболевания:

Для лечения БК у детей в зависимости от тяжести и протяженности процесса используют следующие группы препаратов:

Современная медицина не может полностью излечить от ВЗК. Целью лечения является достижение стойкой ремиссии (исчезновения внешних проявлений заболевания, уменьшения выраженности в стенке кишечника, предотвращение обострений).

Несмотря на адекватно подобранную терапию, у 1/3 пациентов с ВЗК внекишечные проявления, а у 3% – неврологические проблемы, что тоже можно расценить как внекишечные проявления ВЗК. В настоящее время публикации, посвященные изучению связи между биологической терапией ВЗК и развитием неврологической патологии на фоне приема факторов некроза опухоли (ФНО), в российской периодике отсутствуют.

Ингибиторы ФНО были впервые использованы в 1996 г., иностранные исследователи сообщили о повышенном риске развития патологии центральной нервной системы (ЦНС) (новое начало или обострение демиелинизирующего заболевания, в том числе неврита зрительного нерва и рассеянного склероза). Клиническая значимость таких исследований минимальна, так как частота неврологических осложнений составляет менее 1 случая на 1000 пациентов в течение лечения.

В различных странах мира проведены исследования частоты неврологических нарушений при ВЗК (табл. 2).

Таблица 2. Клинические исследования неврологических нарушений при ВЗК

Год Страна Число пациентов в исследовании Число случаев заболеваний Число пациентов с невроло-
гическими нарушениями
Возраст, лет Число пациентов разного пола с невроло-
гическими нарушениями
Частота других внекишечных проявлений, % Число случаев невроло-
гических нарушений, связанных с воспа-
лительными заболева-
ниями кишечника
Число случаев невроло-
гических нарушений
1995 Израиль 638 377 БК,
261 ЯК
10 БК,
9 ЯК
11-71 11 муж.,
8 жен.
50 2 (10%) 19 (3%)
1997 США 253 253 БК 4 Н/д Н/д Н/д 5 (6%) 33,2%
2008 Бразилия 82 31 БК,
51 ЯК
16 БК,
23 ЯК
43 БК,
51 ЯК
15 муж.,
24 жен.
Н/д Н/д Нейропатии:
51,6% БК,
45,1% ЯК
Головные боли:
54,8% БК,
57% ЯК
2009 Тунис 102 88 БК,
14 ЯК
6 ЯК,
3 БК
22-64 2 муж.,
7 жен.
33 29% 8,8%
2011 Испания 84 Н/д* 13 ЯК,
12 БК
17-74 12муж.,
13 жен.
4 10 (40%) 30%
2012 США 173 102 БК,
71 ЯК
67 Н/д Н/д Н/д Н/д 38,7%
2013 США 772 342 БК,
430 ЯК
9 пациентов,
12 случаев
6 ЯК,
3 БК
21-83 4муж.,
5 жен.
Н/д 8 на 100 тыс. в год
2013 Греция 45 30 БК,
15 ЯК
Н/д Н/д Н/д Н/д Не отмечено

Примечание: БК – болезнь Крона; н/д – нет данных; ЯК – язвенный колит.

У детей чаще всего используют следующие препараты генно-инженерной биологической терапии:

Рис. 1. Строение молекул анти-ФНО

Использование инфликсимаба и адалимумаба приводит к развитию полинейропатии (42%), демиелинизации (17,2%), оптическому (17,4%) и другим невритам (7,8%). В недавних исследованиях продемонстрировано развитие обратимого синдрома энцефалопатии у детей с ВЗК при лечении инфликсимабом.

Несколько гипотез были предложены в попытке объяснить взаимосвязь между лечением ингибиторами ФНО и поражением ЦНС, но они не считаются полностью удовлетворительными. Некоторые авторы предполагают, что ингибиторы ФНО-α могут усиливать различные функции иммунной системы, которая, как известно, активирует демиелинизирующие процессы [9].

Механизм влияния ингибиторов ФНО на развитие аневризм головного мозга, заключается в том, что воспаление в стенке аневризмы, вероятно, контролируется относительным балансом про- и противовоспалительных цитокинов, некоторые из провоспалительных цитокинов включают интерлейкин 1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, интерферон-гамма (ИФН-γ) и ФНО-α, преимущественно секретируются макрофагами и в меньшей степени лимфоцитами. Эти цитокины могут усилить системные воспалительные процессы, повышая регуляцию белков острой фазы и проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Несколько групп исследователей проанализировали цитокиновые мРНК и экспрессию белков в клетках внутричерепной аневризмы, и теперь очевидно, что многие цитокины содержатся там в изобилии, в том числе ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, а также хемокины и ИЛ-8.

Результаты исследований предполагают, что при воспалительных болезненных состояниях провоспалительные цитокины связывают сосудистую систему и ФНО-α с риском роста внутричерепной аневризмы в последовательности, напоминающей электрическую цепь.

Дефицит ИЛ-10 в обычной аневризме предполагает, что противовоспалительные цитокины не включены или подавлены. Доказано, что ФНО-α играет существенную роль в разрыве стенок аневризмы, его выраженная активность также может быть связана с ростом церебральных аневризм.

Поскольку ФНО-α оказывает как защитное, так и отрицательное воздействие на клетки при определенных условиях, мы предполагаем, что порог активности ФНО-α является важным фактором в патогенезе роста аневризм и их разрыва. Изначально ФНО-α приводит к активации эндотелия, что способствует формированию аневризмы и стимулирует ее рост. Таким образом, необходимо ингибирование ФНО-α с помощью ФНО-α-специфических антител и антагонистов, а также растворимых TNFR1 и TNFR2 (sTNFRl и sTNFR2). Такие работы широко ведутся на мышах в настоящее время.

Следует помнить, что анти-ФНО-α-агенты могут вызвать васкулитные нейропатии в любое время во время лечения, которые следует отличать от неврологических осложнений основного заболевания. Соответствующая неврологическая терапия должна быть начата сразу и продолжаться достаточно длительное время. Полное прекращение анти-ФНО-α-терапии не всегда показано и используется только при прогрессирующей нейропатии [10].

Прогноз в случаях ингибитор-ФНО-индуцированного неврологического осложнения, как правило, благоприятный, если лечение будет прекращено, поэтому врач должен иметь в виду неврологические осложнения биологических методов лечения, чтобы сразу распознавать их.

Возможное увеличение распространенности демиелинизирующих заболеваний, особенно рассеянного склероза, связано со все более широким использованием иммунодепрессантов и биологических методов лечения, поскольку эти агенты, хотя и редко назначаются, могут вызвать: поражение ЦНС, повреждение белого вещества, развитие оппортунистических инфекций с клиническими симптомами, похожими на склероз, а также прогрессивную мультифокальную лейкоэнцефалопатию. Неврологические осложнения ВЗК, связанные с лекарственной терапией либо возникшие спонтанно, встречаются относительно часто и могут способствовать высокой степени подобных повреждений. Они также часто трудно распознаются из-за их нечетких клинических проявлений.

Самое серьезное неврологическое осложнение – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия – встречается при ВЗК у пациентов, получавших натализумаб, а также в очень редких случаях при анти-ФНО-терапии.

Одна из возможных гипотез гласит, что ФНО-α оказывает противовоспалительное действие, это может способствовать «отключению» сигналов в зоне склероза, и удаление ФНО-α может потенцировать заболевание. Анти-ФНО-α-препараты, в частности инфликсимаб, не проникают через ГЭБ и нейтрализуют местные ФНО-α-опосредованного повреждения ткани. Тем не менее при терапии инфликсимабом повышается проницаемость ГЭБ и увеличивается активация миелинспецифических периферийных аутореактивных Т-клеток. Описан 1 случай демиелинизирующей нейропатиейиз 500 у пациента с БК. На фоне отмены терапии сразу произошло улучшение [11].

Таким образом, ФНО-α оказывает как защитное, так и отрицательное воздействие на клетки при определенных условиях, а порог активности ФНО-α является важным фактором в патогенезе роста аневризм и их разрыва.

Исследований, доказывающих роль анти-ФНО-α (биологической терапии) в развитии аневризмы головного мозга, не проводилось.

При использовании небиологических препаратов статистика следующая:

Кроме того, статистически доказано, что неврологические осложнения развиваются чаще у мужчин после установления диагноза ВЗК, редко совпадают с обострениями основного заболевания кишечника.

Описаны и другие нарушения (см. табл. 3) [12]. Очевидно, что цереброваскулярные или сердечно-сосудистые нарушения и их последствия могут протекать особенно тяжело в молодом возрасте. Относительный риск развития инсульта выше у молодых пациентов, особенно у женщин и пациентов с БК. Все исследования предполагают, что активное заболевание, даже на амбулаторном уровне, по-видимому, является самым важным из предрасполагающих факторов, ввиду активации других патогенных факторов, на фоне продолжающегося воспаления. Описаны случаи артериальной тромбоэмболии (чаще при тотальном ЯК), венозных и синусовых тромбозов (чаще при ЯК).

Таблица 3. Перечень неврологических нарушений, встречаемых при воспалительных заболеваниях кишечника

Возможные неврологические нарушения
Нервно-мышечные заболевания Эпилепсия
Цереброваскулярные болезни Судороги
Инфаркт головного мозга Психоз
Транзиторная ишемия головного мозга Хорея
Церебральный венозный тромбоз Большая депрессия
Демиелинизирующие заболевания Дисфункция вегетативной нервной системы
Рассеянный склероз Васкулит центральной нервной системы
Бессимптомные очаговые поражения белого вещества Синдром беспокойных ног
Миелопатия Нарушение сна
Неврит Головная боль
Воспалительная псевдоопухоль Краниальные нейропатии
Миастения Острые и хронические иммунные нейропатии
Миопатия Монофазная иммунная диабетическая амиотрофия
Дерматомиозит Хроническая дистальная сенсомоторная полиневропатия
Полимиозит Мононевритный мультиплекс
Вакуольная миопатия Полинейропатия толстых сенсорных волокон
Периферическая нейропатия Полинейропатия тонких сенсорных волокон

Известны также случаи тугоухости, мигрени, эпилепсии, миопатии, депрессии, нарушений сна, синдрома уставших ног, дефицита витамина B12, но не указано при этом, какие препараты принимали пациенты [11].

Что же происходит с биологической терапией у детей в России? В Москве в 2010 г. был создан первый городской антицитокиновый центр по лечению детей с ВЗК (заведующая центром – д-р мед. наук, проф. Э.И. Алиева). С 2015 г. в рамках реформы московского здравоохранения на базе отделения гастроэнтерологии (заведующая отделением – д-р мед. наук, проф. Э.И. Алиева) Морозовской детской городской клинической больницы (главный врач д-р мед. наук, проф. И.Е. Колтунов) был организован городской Центр ответственен за обеспечение детей, страдающих ВЗК, высокотехнологическими и дорогостоящими препаратами «Ремикейд» (инфликсимаб) и «Хумира» (адалимумаб) и за правильное их использование проводится мониторинг пациентов, больных ВЗК в соответствии с разработанными современными стандартами лечения.

На начало наблюдения в Москве зарегистрировано 56 детей в возрасте от 3 до 17 лет (24 девочки и 32 мальчика) находятся на постоянной биологической терапии (табл. 4).

При проведении обследований и катамнестического наблюдения до 2019 г. ни у одного ребенка случая неврологических осложнений биологической терапии не выявлено. Таблица 4. Распределение детей, прошедших биологическую терапию в центре лечения воспалительных заболеваний кишечника Детского клинического центра Московской области

Диагноз Язвенный колит Болезнь Крона
Препарат Инфликсимаб Адалимумаб Инфликсимаб Адалимумаб
Пол Девочки Мальчики Девочки Мальчики Девочки Мальчики Девочки Мальчики
Число
детей
6 7 1 1 2 9 15 15
Итого 13 2 11 30
Всего 15 41

На основании всего сказанного можно сделать выводы:

Источник

Иммунный ответ при воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона и язвенный колит)

Язвенный колит и болезнь Крона являются хроническими, рецидивирующими, иммунологически опосредованными заболеваниями, которые в совокупности называют воспалительными заболеваниями кишечника (IBD). Распространенность IBD быстро растет в Европе и Северной Америке, и эти заболевания становятся все более распространенными в остальном мире, поскольку разные страны принимают западный образ жизни. Такие эпидемиологические наблюдения показывают, что существуют сильные экологические воздействия на IBD: их влияние подтверждается относительно низким уровнем совпадения признаков у идентичных близнецов (

50 % для болезни Крона и

10 % для язвенного колита). Эти исследования подтверждают генетическую роль в развитии данных патологий. Даже при этом наборе знаний, этиологии этих болезней остаются загадкой. Есть несколько дополнительных теорий развития болезни Крона и язвенного колита. Наиболее широко распространена гипотеза о патогенезе IBD, которая заключается в том, что чрезмерно агрессивные (опосредованные Т-клетками) иммунные ответы на подмножество условно-патогенных энтеробактерий влияют на развитие генетической восприимчивости организма-хозяина.

Генетика

Достигнуты успехи в понимании генетики IBD (inflammatory bowel disease) из исследований, основанных на однонуклеотидном полиморфизме (SNP —single nucleotide polymorphism), а также на исследованиях экспериментального колита у мышей. Работа в этих двух независимых системах с частично перекрывающимися результатами показала, что несколько генов участвуют как в IBD, так и в экспериментальном колите. Общие особенности состоят в том, что вовлеченные гены регулируют несколько важных биологических функций: иммунная регуляция, целостность слизистой оболочки и микробный клиренс и/или гомеостаз.

SLC22A4 и SLC22A5. Два функциональных варианта переносчиков катионов OCTN1 и OCTN2 связаны с болезнью Крона. Мутации в транскрибируемой области гена SLC22A4, который кодирует OCTN1 и промоторный регион гена SLC22A5, кодируемый OCTN2, влияют на транскрипцию и функции переносчиков карнитина и различных катионов. Эти мутации наиболее активно экспрессируются в кишечном эпителии, макрофагах и Т-клетках, а также они уменьшают транспорт карнитина.

DLG5 gene. Два гаплотипа гена DLG5, который кодирует белок, помогающий в поддержке целостности эпителия, были связаны с болезнью Крона и комбинированным язвенным колитом.

MDR1 gene. Ген MDR1 со множественной лекарственной устойчивостью кодирует P-гликопротеин 170, переносчик, который регулирует отток лекарств. P-гликопротеин 170 может также функционировать как флиппаза (флиппазы —группа АТФ-зависимых переносчиков, осуществляющие транспорт фосфолипидов между двумя сторонами липидного бислоя клеточных мембран), которая движет амфифильный субстрат от внутреннего к внешнему слою клеточной мембраны. Мутации гена MDR1 были связаны с язвенным колитом и болезнью Крона.

Иммунный ответ

В процессе иммунного ответа количество макрофагов и дендритных клеток в собственной пластинке слизистой оболочки кишечника увеличивается и у них ярко выраженный фенотип IBD. Производство провоспалительных цитокинов и хемокинов в IBD и экспрессия молекул адгезии и ко-стимулирующих молекул также увеличено. Клетки, вовлеченные в врожденные иммунные ответы, активируются, и повышается экспрессия большинства провоспалительных цитокинов и хемокинов регулируются как в болезни Крона, так и в язвенном колите.

Т-хелпер типа 1 (TH1) и TH17-связанные цитокины участвуют в врожденном иммунном ответе (например, IL-12, IL-23 и IL-27), однако избирательно активируются в болезни Крона. Молекулы адгезии, такие как молекула межклеточной адгезии (ICAM1), необходимы для циркуляции клеток, чтобы они могли прикрепляться к активированному эндотелию. Кроме того, молекулы адгезии опосредуют миграцию экстравазированных иммунных клеток через строму к источнику максимальной продукции хемокинов. Провоспалительные молекулы предпочтительно продуцируются моноцитами и полиморфно ядерными клетками, которые мигрируют в воспалительный очаг. TLR-молекулы выражены на поверхности различных эффекторных клеток, участвующих в врожденном иммунном ответе. Подобно CARD15, эти рецепторы выборочно связываются с конкретными микробными адъювантами и инициируют активацию через NFκB путь. Несмотря на то, что каждый тип TLR связывает специфический бактериальный адъювант (то есть TLR4 и CD14 связывают липополисахарид, и TLR2 связывает пептидогликан), эти сигналы все сходятся по одному пути через первичный ответ на миелоидную дифференцировку белка MyD88, который активирует NFκB. Активация NFκB стимулирует экспрессию многочисленных молекул, имеющих отношение к патогенезу IBD. К ним относятся молекулы, участвующие в воспалительном ответе: IL-1β, TNF (фактор некроза опухоли), IL-6, IL-8 и другие хемокины, ICAM1 и другие молекулы адгезии и ко-стимулирующие молекулы, включая CD40, CD80, CD86 индуцибельный Т-клеточный ко-стимулятор ICOS. Блокада TNF путем нейтрализации моноклональных антител лечит активную форму болезни Крона и язвенного колита, и антитела к IL-12 p40 купируют болезнь Крона. Селективное ингибирование большинства этих цитокинов ослабляет начало экспериментального колита.

Цитокины, ассоциированные с воспалительными заболеваниями кишечника.

Источник

Читайте также:  Полезные травы для лечения почек